Mitokondrier är vitala organeller för kroppen, eftersom de producerar det mesta av den energi som cellerna använder från maten. Även om det verkar kontraintuitivt, finns det bevis för att mild försämring av mitokondriell funktion är associerad med ökad livslängd.

I en studie som nyligen publicerades i The Embo Journal upptäckte en internationell grupp forskare hur detta händer. Enligt författarna är arbetet det första som visar involveringen av det medfödda immunsystemet (den första försvarslinjen mot patogener) i denna process.

"När mitokondrier arbetar under vad som anses optimalt, genererar det stress för cellen, vilket utlöser en rad reaktioner som skyddar denna organism mot patogener, vilket gör att den lever längre. Men det finns en tröskel: om minskningen av mitokondriernas funktion är för intensiv , systemet kan kollapsa", förklarar Juliane Campos, första författare till verket, som för närvarande gör en postdoktoral praktik vid Harvard Medical School (USA) med ett anslag från Fapesp.

"Idag vet vi att, inför mild mitokondriell stress [som induceras av fysisk träning], omorganiserar cellen sig biokemiskt för att kompensera för denna obalans och detta gör den mer beredd att hantera framtida ogynnsamma situationer. Nu, om mitokondriella stress är överdriven och [vid kroniska degenerativa sjukdomar] blir dessa substitut otillräckliga, vilket resulterar i kollaps och följaktligen i celldöd", förklarar Júlio Cesar Batista Ferreira, docent vid Institutet för biomedicinska vetenskaper och fakulteten för biomedicin. Medicin vid USP (University of São Paulo) och medförfattare till arbetet.

Enligt Campos har mitokondriell dysfunktion vanligtvis en trigger. "Det finns mutationer hos människor som leder till ihållande dysfunktion, vanligtvis i svårare fall. Det finns fortfarande vissa tillstånd [som kalorirestriktion] som tillfälligt kan minska mitokondriell funktion och som är olika från individ. Tanken är att förstå mekanismer varför denna lätta mitokondriella störning ökar livslängden eftersom framtida terapeutiska mål då kan identifieras", sammanfattar han.

Experimentell modell

För att förstå sambandet mellan mild mitokondriell dysfunktion, livslängd och det medfödda immunsystemet använde gruppen en jordmask, Caenorhabditis elegans. Det är en av de mest kända experimentella modellerna för studier av åldrande, eftersom det erbjuder vissa fördelar. En av dem är medellivslängden på bara 17 dagar.

"Livslängden för en gnagare är två och ett halvt år; för en Drosophila är fyra månader. Så om man tänker i termer av forskningstid är detta en fördel. Dessutom är C. elegans transparent, vilket gör det möjligt att visualisera organ och koppla fluorescerande proteiner för att identifiera någon fenotyp inom den organismen. Och trots att den är långt ifrån människan i den evolutionära kedjan har den en hög homologi med det mänskliga genomet. Upp till 80 % av dess gener har homologer hos människor. En annan fördel: den livnär sig på bakterier , så det är väldigt lätt att manipulera en specifik gen i den här organismen”, förklarar forskaren.

För experimentet odlade forskarna en bakterie och inuti den infogades ett maskineri som kunde ta bort en gen i C. elegans. Den modifierade mikroorganismen erbjöds som föda till masken. Vid intag av det började detta maskineri agera och stängde av en specifik gen. Ferreira påminner om att det inom genetik finns två sätt att förstå en gens roll. "Antingen tar man ut det ur systemet och ser vad som händer, eller så ökar man dess uttryck i systemet och utvärderar effekten."

Gruppen ville veta varför djuret lever längre när mitokondrierna upplever lätt metabolisk stress. Men denna uppgift är inte lätt. "Det finns tusentals gener som producerar proteiner, som fungerar på ett koordinerat och hierarkiskt sätt i celler. I denna mening identifierade vi de kritiska generna som är involverade i den ökade livslängden på grund av lätt mitokondriell dysfunktion. Som ett bevis på konceptet vände vi individuellt av dessa gener och såg att djuren slutade leva längre inför lätt mitokondriell dysfunktion", förklarar Campos.

Slutsatsen är att aktivering av det medfödda immunförsvaret är en förutsättning för livslängd: när mitokondrierna har en lätt dysfunktion aktiveras detta är nödvändigt för att djuret ska leva längre eller skydda sig mot patogener.

"Kort sagt, mitokondrier under stress skickar en varningssignal till immunförsvaret. Och den här signalen gör att organismen lever längre. När vi tar bort gener relaterade till det medfödda immunförsvaret eller förhindrar att de aktiveras hos detta djur med mild funktionsstörning mitokondrier, alla detta fördelaktiga svar avskaffas."I tidigare arbete publicerat av teamet hade det redan fastställts att två transkriptionsfaktorer (proteiner som kontrollerar transkriptionen av gener) var inblandade i att öka livslängden hos dessa djur: DAF-16 (i C. elegans) eller FOXO3 (hos människor) ) och ATFS-1 (i C. elegans) eller ATF5 (i människor). Men dessa proteiner koordinerar flera vägar.

"Vi visste att mild mitokondriell dysfunktion ökade livslängden och att dessa två transkriptionsfaktorer samordnade processen, men vi ville veta på vilka sätt de gjorde det. Eftersom vi visste att dessa faktorer också styr det medfödda immunförsvaret antog vi att de också skulle vara inblandade. i processen. Detta nya arbete visar att både signalvägen som medieras av p38-proteinet och signalvägen som medieras av mitokondriella felveckade proteiner verkar tillsammans på samma medfödda immunitetsgener för att främja patogenresistens och livslängd. Och mitokondrier kan förlänga livslängden genom att signalera via Vi fann också att transkriptionsfaktorn ATF 5 kan berätta för immunsystemets gener att de behöver för att bilda nya proteiner, som kommer att koordinera denna kaskad av aktivering av immunsystemet i cellen", säger Campos.

Terapeutiska tillvägagångssätt

Enligt Ferreira är de flesta av de sjukdomar vi utvecklar förknippade med mitokondriell kollaps. I denna mening är en bättre förståelse för mitokondriers funktion under stresstillstånd, såväl som dess kopplingar med andra cellulära avdelningar, väsentlig för att utveckla farmakologiska och icke-farmakologiska strategier som kan förhindra, mildra eller vända sådan kollaps och följaktligen behandla patienter.

Enligt forskaren är att förbättra medellivslängden något som vi har observerat länge, men att öka livslängden är ett ambitiöst mål. "Jag vet inte om vi faktiskt kommer att nå dit, men jag tror att vi säkert kommer att kunna få individen att leva bättre under samma period, det vill säga främja en förbättring av livskvaliteten. Vi vet att det finns vissa sjukdomar associerade med åldrande, såsom Parkinsons, Alzheimers och kardiovaskulära sjukdomar. I denna mening kommer förståelsen av de kompenserande och skadliga reaktionerna från mitokondrier i samband med åldrande att fungera som en grund för utvecklingen av terapier som verkar i hjärtat av dessa sjukdomar.

Forskaren lyfter fram möjligheten att modulera det medfödda immunförsvaret, vilket kan bidra till en hälsosammare åldrandeprocess. "Utmaningen nu är att validera detta under evolutionens gång. Vår experimentella modell lever 20 dagar och vi lever 80 år. Så nu måste vi verifiera effekten av vår upptäckt för människor."

Artikeln "Mild mitochondrial impairment enhances inate immunity and longevity through ATFS-1 and p38 signaling" kan läsas online.

bbabo.Net